双相患者怀孕和产后如何调整药物剂量？

非典型抗精神病药越来越多地用于治疗育龄妇女的双相障碍（BD）。在美国，怀孕期间使用非典型抗精神病药物的比例在2001年至2007年间增加了一倍多。

2006-2011年美国一项关于药物治疗的研究确定，喹硫平是妊娠期最常用的第二代抗精神病药物。在丹麦，2009至2013年期间，使用喹硫平的比例上升至83%；在澳大利亚，2000年至2011年期间，喹硫平的使用率增加了三倍。尽管BD和精神分裂症是FDA批准的适应证，但喹硫平的超说明书使用也日益扩大，越来越多地用于其他诊断，包括失眠，单相抑郁症和广泛性焦虑症。

妊娠期药物相关的生理变化包括血浆容量，心输出量和肾小球滤过率的增加。类固醇激素（如雌二醇）也影响药物代谢酶的活性。剂量改变通常是必要的，因为怀孕期间降低的抗抑郁药和情绪稳定剂的血浆浓度与剂量比与心境症状的增加有关，妊娠双相障碍患者的抑郁症状尤其如此。在一个喹硫平妊娠期间血浆浓度的病例报告中，相对于产后6个月，妊娠第一个月，第二个月和第三个月的浓度-时间曲线下面积变化分别为-27%，-42%和-18%。

研究数据表明，与产后相比，妊娠期喹硫平的血浆浓度较低，孕期可能需要增加剂量以保持一致的血药浓度和疗效。为了补充文献中的1篇报道，我们提供了BD女性中10例喹硫平用药的数据。

研究病例

患有BD的女性（n=183）被纳入匹兹堡大学的一项观察性试验（Pregnancy Antigenic Drug Use in Pregnancy，R01 MH 075921，K. Wisner，PI），以表征怀孕期间的BD症状并评估药物治疗的潜在影响。参加研究的妇女中，有29人在怀孕期间服用了喹硫平。在我们的分析中，有10名选择在妊娠期间继续服用喹硫平的妇女报告依从性，并且在妊娠期间完成了超过1次的研究访视，年龄在19-40岁之间。

诊断包括BD I（n=6），BD II（n=2）和未明确的BD（n=2）。继续喹硫平治疗的选择是患者与她的社区处方医生作出的决定。这项研究得到了匹兹堡大学机构审查委员会的批准，所有患者都提供了书面知情同意书。

所有受试者立即服用喹硫平。表1列出了孕期和产后的净剂量变化以及合并药物。女性平均进行了8次研究访视，包括自上次访视后的情绪评估和自我报告药物治疗。平均来说，这个样本中的妇女从孕期大约15周到产后6个月随访。

在妊娠期间，10名妇女中有8名需要增加剂量，平均增加175毫克。剂量增加的原因包括听觉和视觉幻觉（n=1），轻躁狂发作（n=2）和持续抑郁症状（n=5）。一名妇女在怀孕期间不需要改变剂量，一名需要剂量减少100毫克。此患者在孕前接受高剂量的喹硫平治疗，因怀孕而中止，然后在怀孕16周后以较低的剂量继续使用。不同孕期的剂量变化是不同的，所有滴定剂量的妇女在孕晚期至少有1次增加。

妊娠期间SIGH-ADS评分范围为3-44，产后为1-33；MRS评分在孕期和产后77.5%和78.5%的评估中得分为0。SIGH-ADS和MRS评分与喹硫平剂量或剂量变化无关，所有婴儿足月，没有报告不良的分娩结果。

结论

对于本研究的大部分女性来说，喹硫平的剂量在怀孕期间需要增加，出生后大多数女性因为副作用而减少或停用喹硫平。妊娠期间剂量变化的要求可能是由于生育引起的肝细胞色素功能的改变。喹硫平主要是由细胞色素P450（CYP）3A4代谢的，后者在妊娠期被诱导。Tracy等报道，使用右美沙芬作为底物，可以在妊娠期间持续增加CYP3A的活性。妊娠期间CYP3A4的上调增加了喹硫平清除率，进而降低了喹硫平的血药浓度。

本报告中的许多患者服用多种药物，这些药物也被细胞色素P450酶（如CYP2D6）代谢，并受到妊娠生理变化的影响。此外，报道的一些合并药物（例如硝苯地平）可能会影响CYP3A4，并可能与喹硫平代谢相互作用。喹硫平与妊娠合并用药之间的相互作用以及对治疗过程和BD疾病的影响需要在将来的药代动力学和药效学研究中加以考虑。

我们的数据表明，应该密切监测BD孕妇的临床状况，以评估服用喹硫平时恶化的抑郁症状和轻躁狂或躁狂症状。还需要纵向定量评估，以监测症状恶化，表明需要改变剂量的信号。如果怀孕期间剂量增加，则需要在产后降低以防止副作用。

参考文献

Pinheiro E A, Wisner KL, Clark C T. Quetiapine Dose Adjustments in Pregnant and Postpartum Women With Bipolar Disorder[J]. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2017.

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